Radnja romana odvija se početkom 1850-ih. u SAD-u. Otvara se razgovorom između "dobrog" planinara Shelbyja i trgovca robljem Galeyem, kojem želi prodati svog najboljeg crnca, ujaka Toma, da plati svoje dugove. Govoreći o humanizmu, shvaćenom na vrlo osebujan način, Galey izražava stajalište mnogih trgovaca robljem: vjeruje, ne smije prodavati dijete pred majkom kako ne bi bilo nepotrebnih suza i, tako, roba nije pokvarena. Također ne vrijedi ih previše zakucati, ali ne morate previše žuriti - „dobrota im ide u stranu. Osim Toma, Galey traži da mu proda Harryja, sina četvero kuće Eliza, sluškinju domaćice.
Elizain suprug George Harris rob je obližnjeg planinara. Jednom je radio u tvornici, u kojoj se pokazao vrlo dobro, ali vlasnik nije želio tolerirati neovisnost crnca i staviti ga na najteži rad. Dvoje djece Eliza i George umrlo je u dojenačkoj dobi, pa je Eliza posebno vezana za svoje dijete.
Istog dana George dolazi kod Eliza i obavještava je o svojoj namjeri da pobjegne u Kanadu, jer ga vlasnik prisili da se oženi drugom, iako su za Elizabetu okrunjeni svećenikom.
Potpisujući trgovce s Tomom i Harryjem, gospodin Shelby o svemu govori svojoj ženi. Eliza čuje njihov razgovor i odluči pokrenuti kako bi spasila dijete. Ona zove ujaka Toma sa sobom, ali on se spreman pokoriti sudbini.
O bijegu postaje poznato tek ujutro. Bijeg je progonjen, ali ona uspijeva preći led do države Ohio, gdje je ropstvo zabranjeno.
Nestala bijela Gayley slučajno susreće Toma Lockera i njegovog suputnika po imenu Marx, prognani lovci na robove koji pristaju da mu pomognu.
Eliza završava u kući senatora Byrda, koji ne dijeli ideje o trgovini robovima i pomaže joj da se sakrije s pouzdanim ljudima.
U međuvremenu, Gayley odvodi Tome iz imanja Shelby, zabijajući ga u okove. George, najstariji vlasnikov sin, Tomu daje srebrni dolar kao prilog i zaklinje se da kad odraste, neće prodati niti kupiti robove.
Dolazeći u grad, Galey kupuje na aukciji još nekoliko robova, odvajajući djecu od majki. Tada se crnci ukrcavaju na brod - treba ih prevesti u južne države. Okrugli robovi uzimaju se na donju palubu, a na gornjoj bijeli ljudi slobodno voze, raspravljajući o trgovini robovima. Neki vjeruju da crnci na plantažama žive bolje nego besplatno, drugi vjeruju da je najgora stvar u ropstvu "zloupotreba ljudskih osjećaja, vezanosti", drugi vjeruju da je i sam Bog prosuđivao Afrikance kao robove i zadovoljni se njihovim položajem.
Tijekom jednog od parkirališta, Galey se vraća s mladom crnkinjom koja njeguje desetomjesečno dijete. Dijete odmah prodaje za 45 dolara, a tajno ga uzima od majke. U očaju se baca u vodu.
Bogati i plemeniti gospodin iz New Orleansa po imenu Saint-Clair sa šestogodišnjom kćerkom i starijim rođakom putuje istim brodom. "Tom je sa zanimanjem promatrao djevojku, jer crnci svojom karakterističnom ljubaznošću i osjetljivošću uvijek posežu za svime čistim, djetinjastim." Nekako, djevojčica, nagnuta preko boka, padne u vodu, a Tom je spasi. Zahvalni otac kupuje Tome od Galeya.
Augustin Saint-Clair, sin bogatog plantažera iz Louisiane, vraća se kući u New Orleans. Stariji rođak je njegova rođakinja Miss Ophelia, utjelovljenje preciznosti i reda. Njezin je osnovni životni princip osjećaj dužnosti. U Augustinovoj kući upravljat će kućanstvom, budući da je supruga rođaka lošeg zdravlja.
Žena Saint-Claira, Marie, ispada da je bujno, sebično stvorenje koje favorizira ropstvo. Stav St. Claira prema ropstvu čisto je pragmatičan - on razumije da ga ne možete iskorijeniti, sve dok je to korisno za bijelce. Gledajući Opheliju, primjećuje dvosmislenost prema crncima sjevernjaka: "Tretirate ih s gnušanjem <...> i istodobno zastupate njih."
U međuvremenu, Eliza i George, u skloništu zajednice Quaker, pripremaju se za bijeg u Kanadu. Zajedno s njima odlazi i crnac Jim. Dugo živi u Kanadi, ali se vratio u SAD kako bi sa sobom poveo svoju stariju majku.
Odjednom saznaju da je iza njih organizirana potjera u kojoj sudjeluju Tom Locker, dva policajca i lokalni zec. Tijekom pucnjave, George ozlijeđuje Tomu Lockera. Suučesnici ga napuste, a bjegunci pokupe i odvedu ga u kuću u kojoj se za njega organizira dobra briga.
Radnja se opet prenosi u kuću Saint-Claira. Njeni stanovnici intenzivno raspravljaju o problemu ropstva. Augustin osuđuje ropstvo, ali ne može se sam suočiti s njim. Kako se ne bi susretao s njegovim najgrubljim manifestacijama svakih sat vremena, odbio je posjedovati plantažu. Siguran je da će na kraju crnci, poput mase cijelog svijeta, osvojiti slobodu za sebe.
Jednom on dovede Opheliju crnkinju od osam godina po imenu Topsy, koju je bivši vlasnik brutalno pretukao. Djevojčica je jako pametna. Opisana je kao šaljivdžija i kradljivac, ali ljubazna i simpatična u svojoj duši.
Potrebne su dvije godine. Ispada da kći Saint-Claira Evangeline (skraćeno Eva) pati od konzumacije. Ovo je vrlo nježna i susretljiva djevojka. San joj je pustiti sve crnce na slobodu i educirati ih. Ali najviše od svega, privržena je ujaku Tomu.
Jednom, razgovarajući s ocem, kaže mu da će uskoro umrijeti, a nakon smrti traži da pusti ujaka Toma. Saint-Clair joj to obećava, ali njegovo obećanje nije suđeno da se ispuni: nedugo nakon smrti kćeri, on tragično umire u pijanoj svađi. Pa, barem je gospođica Ophelia uspjela dobiti dar od njega na Topsyju.
Nakon smrti Saint-Claira, opresivna Marie stvari preuzima u svoje ruke. Prodati će kuću svoga muža i sve svoje robove i otići će na plantažu svog oca. Za Toma to znači vječno ropstvo. Domaćica ne želi čuti da su joj, u ispunjenju volje njezine pokojne kćeri, dali slobodu, pa ih zajedno s ostalim crncima šalje u kolibu za roblje, gdje sakupljaju puno crnaca na aukciji.
Robovska koliba jednaka je trgovačkom skladištu: ispred nje je izloženo nekoliko crnaca, žena i muškaraca, kao uzorci robe. Teško je opisati patnju crnaca prije aukcije - mentalno su pripremljeni za odvajanje od svojih obitelji, izvađeni iz poznatog, poznatog okruženja i predani u ruke zlih ljudi. "Jedna od najstrašnijih okolnosti povezanih s ropstvom je da crnac <...> u svakom trenutku može pasti u ruke okrutnog i nepristojnog tiranina, baš kao i stol koji je nekad ukrašavao luksuznu dnevnu sobu, živi svoj život. u prljavom restoranu. Jedina je razlika što se na stolu ne osjeća ništa, dok osoba <...> ne može oduzeti dušu, <...> sjećanja i vezanosti, želje i strahove. "
Tom dolazi do Simona Legryja. Odmah ga tjera da se presvuče u grubu odjeću robova, a svoje stvari proda mornarima parobroda na kojem ide kući. Na plantaži Legri novi su robovi naseljeni u jadnim kolibama, gdje je toliko gužve da jabuka nema kamo pasti. Oni ovdje spavaju točno na zemlji, polažući malo slame. Dijeta je izuzetno oskudna: nakon iscrpljujuće trudove prilikom branja pamuka - samo jedna tortilja od kukuruznog brašna.
Jednog dana prekrasna, sjajna četvrt Cassi, vlasnice ljubavnice, izađe da odabere pamuk. Djeluje vrlo brzo, pomaže slabima i zaostatku. Tom također dijeli prikupljeni pamuk - s Lucy, bolesnom mulatom. Uveče, vlasnik, vidjevši Tomino dobro djelo, odluči imenovati ga nadglednikom i prvo ga želi natjerati da luci Lucy i još nekoliko robova. Tom odlučno odbija, zbog čega je i sam pretučen.
Navečer, Cassie dolazi k njemu, podmazuje rane i govori o sebi. Otac joj je bio bogati planer i dobila je dobro obrazovanje. Međutim, otac mu je iznenada umro i nije ga imao vremena dati besplatno. Kupio ju je mladić kojeg je jako voljela i od koga je rodila dvoje djece, ali on je, čineći dugove, i prodao. Djeca su joj oduzeta i ona se počela seliti od jednog vlasnika do drugog. Cassie ima veliki utjecaj na Legryja i uvjerava ga da ostavi Toma na miru - barem tijekom trajanja terenskog rada.
Za Eliza i George bliži se trenutak dugoočekivane slobode. Udaran njihovim plemenitošću, Tom Locker (oporavio se, odlučio je napustiti lov na ljude i krenuti u lov na medvjede) upozorava ih da ih detektivi mogu čekati na brodu na kojem će preći u Kanadu. Tada se Eliza presvuče u muško odijelo; Harry je odjeven kao djevojčica i privremeno je dat gospođi Smith, bijeloj Kanađanki koja se vraća u svoju domovinu. Uspijevaju sigurno prijeći granično jezero Erie do grada Amherstberg, gdje borave u kući lokalnog svećenika.
A na Leggryjevom imanju Tom uzalud čeka vijesti starih majstora. Cassie mu nudi da ubije gospodara, ali ne želi uzeti grijeh u svoju dušu. Također odbija pobjeći, ali Cassie s novom ljubavnicom Legrijevom mladom Emmelinom planira bijeg. Pretvarajući se da bježe u močvare, žene se skrivaju na tavanu, izazivajući sve stanovnike imanja, uključujući i Legrija, praznovjeran strah. U pokušaju da otkrije kamo su Cassie i Emmeline otišli, naređuje svojim kokošima da tuku Tomu. Oni vrlo revnosno izvršavaju naredbu.
Iznenada, George Shelby stiže na imanje, čudom tražeći ujaka Toma, ali crnca ne može ponijeti sa sobom - on umire u naručju. Na grobu Toma, George, koji je nakon očeve smrti postao vlasnik imanja, zaklinje se da nikada neće imati robove.
Iskorištavajući situaciju, Cassie i Emmeline bježe s tavana. Na brodu se susreću s Georgeom Shelbyjem i izvjesnom Madame de Tu, koja putuje sa svojom kćeri. Ispada da je ona sestra Georgea Harrisa. Mladi Shelby počinje joj govoriti o Georgeovoj sudbini, a Cassi slučajno čuvši njihov razgovor shvati da je njegova supruga Eliza njezina kći.
Zajedno s Madame de Tu Cassi odlazi u Kanadu, gdje pronalazi kćer. Nakon zrele misli, ponovno ujedinjena obitelj odlučuje se preseliti u Francusku. Na brodu se Emmeline udaje za prvog pomoćnika kapetana.
U Francuskoj, George Harris dobiva dobro obrazovanje i seli se u Liberiju, koju smatra svojom domovinom. Madame de Tu pronalazi sina Cassija koji također odlazi u Afriku.
Saznavši za smrt svog supruga, tetka Chloe, koja se uputila na poseban posao kako bi ga kupila, ne nalazi mjesto za tugu, a George Shelby ispunjava zakletvu položenu na grobu ujaka Toma i daje slobodu svim svojim robovima.