Na početku priče pripovjedač upozorava čitatelja da se u svojim bilješkama neće pridržavati pravila o stvaranju književnog djela, neće se pridržavati žanrovskih zakona i pridržavati se kronologije.
Tristram Shandy rođen je 5. studenog 1718. godine, ali njegove su nesreće, prema vlastitoj izjavi, počele prije točno devet mjeseci, tijekom začeća, jer se majka, koja je znala za izvanrednu tačnost svog oca, u najneprikladnijem trenutku raspitivala je li zaboravio namotati sat. Junak ogorčeno žali što je rođen "na našoj gadovi i nesrećnoj zemlji", a ne na Mjesecu ili, recimo, na Veneri. Tristram detaljno govori o svojoj obitelji, tvrdeći da su svi Shandy ekscentrični. Mnogo stranica posvećuje svom stricu Tobyju, neuništivom ratniku, čiji su neobičnosti bili početak rane u prepone, koju je zadobio tijekom opsade Namura. Ovaj gospodin četiri godine nije se mogao oporaviti od ozljede. Dobio je kartu Namur i, ne ustajući iz kreveta, odigrao je sve poroke bitne za njega. Njegov sluga Trim, bivši kaplar, pozvao je vlasnika da ode u selo, gdje je posjedovao nekoliko hektara zemlje, i da na terenu podigne sve utvrde, u čijoj bi budućnosti stric hobi stekao veće mogućnosti.
Shandy opisuje priču o njenom rođenju, dok se osvrnula na bračni ugovor majke prema kojem se dijete sigurno mora roditi u selu, na imanju Shendihall, a ne u Londonu, gdje bi iskusni liječnici mogli pomoći ženi u porodu. To je igralo veliku ulogu u životu Tristrama, a naročito se odražavalo na oblik njegovog nosa. Za svaki slučaj, otac nerođenog djeteta pozove seoskog liječnika Slona svojoj ženi. Dok se porođaj odvija, tri muškarca - Shandyjev otac, William, ujak Toby i liječnik sjede kraj kamina i razgovaraju o raznim temama. Ostavši gospoda da razgovaraju, pripovjedač opet nastavlja s opisivanjem ekscentričnosti članova svoje obitelji. Njegov je otac držao izvanredne i ekscentrične poglede na desetine stvari. Primjerice, bio je ovisnik o nekim kršćanskim imenima uz potpuno odbijanje drugih. Ime Tristram ga je posebno mrzilo. Pobrinuvši se za nadolazeće rođenje svoga potomstva, časni gospodin pažljivo je proučavao literaturu o akušerskom pomaganju i pobrinuo se da u uobičajenom načinu rođenja pretrpi moždani mozak, naime, prema njegovom mišljenju, nalazi se "glavni senzor ili glavni stan duše". Stoga najbolje rješenje vidi u carskom rezu, navodeći kao primjer Julius Cezar, Scipio Africanus i druge istaknute ličnosti. Njegova supruga, međutim, bila je drugačijeg mišljenja.
Doktor Slop poslao je slugu u Obadiju radi medicinskih instrumenata, ali bojeći se da ih ne izgube na cesti, svezao je torbu tako čvrsto da su, kad su bili potrebni, torba konačno bila odvezana, u zbrci stavljali ginekološke gipke na ruku strica Tobyja, a brat je bio sretan da prvi eksperiment nije napravljen na glavi njegovog djeteta.
Odvlačeći se od opisa svog napornog rođenja, Shandy se vraća stricu Tobyju i utvrdama podignutim s kaptolskim Trimom u selu. Šetajući sa svojom djevojkom i pokazujući joj ove prekrasne građevine, Trim se spotaknuo i, povlačeći Brigitte sa sobom, svom je težinom pao na pokretni most, koji se odmah srušio na komade. Cijeli dan ujak razmišlja o izgradnji novog mosta. A kad je Trim ušao u sobu i rekao da je dr. Slip zauzet pravljenjem mosta u kuhinji, ujak Toby je zamislio da je to uništeno vojno postrojenje. Kakva je bila bol Williama Shandyja kad se ispostavilo da je to „most“ za nos novorođenčeta, na koji ga je liječnik spravio u tortu sa svojim alatima. S tim u vezi, Shandy razmišlja o veličini nosova, budući da je dogma o prednosti dugih nosova nad kratkim nosioima ukorijenjena u njihovoj obitelji već tri generacije. Shandyjev otac čita klasične pisce spominjući noseve. Evo priče koju je Slokenbergia preveo od njega. Priča kako je jedan stranac jednom stigao u Strasbourg na mazgu, koji je sve pogodio veličinom nosa. Građani se svađaju od čega je sačinjena i nastoje je dotaknuti. Neznanac izvještava da je posjetio rt Nosov i nabavio jedan od najistaknutijih primjeraka koji je ikad isporučen muškarcu. Kada su nemiri u gradu završili i svi su legli u svoje krevete, kraljica Mab uzela je tuđinu za nos i podijelila ga svim stanovnicima Strasbourga, uslijed čega je Alsace postao posjed Francuske.
Obitelj Shandy, bojeći se da će novorođenče dušu dati Bogu, žuri ga krstiti. Otac odabire ime Trismegistus za njega. Ali sluga koji nosi dijete svećeniku zaboravlja takvu tešku riječ, a dijete se pogrešno naziva Tristram. Otac u neopisivoj tuzi: kao što znate, ovo ime ga je posebno mrzelo. Zajedno s bratom i svećenikom odlazi kod izvjesnog Didija, autoriteta na području crkvenog prava, kako bi se savjetovao je li moguće promijeniti situaciju. Svećenici se međusobno svađaju, ali na kraju zaključuju kako je to nemoguće.
Junak prima pismo o smrti svog starijeg brata Bobbyja. On razmišlja o tome kako su različite povijesne ličnosti doživljavale smrt svoje djece. Kad je Mark Tullius Cicero izgubio svoju kćer, gorko ju je oplakao, ali, uranjajući u svijet filozofije, otkrio je da se o smrti može reći toliko divnih stvari, da mu to donosi radost. Shandyin je otac također bio sklon filozofiji i rječitosti i utješio se time.
Svećenik Yorick, obiteljski prijatelj koji je dugo služio u tom kraju, posjećuje oca Shandyja, koji se žali da je Tristramu teško obavljati vjerske obrede. Raspravljaju o pitanju odnosa odnosa oca i sina prema kojem otac stječe pravo i moć nad njim, te problemu daljnjeg obrazovanja Tristrama. Ujak Toby preporučuje mladog Lefebvreu tutoru i ispriča svoju priču. Jedne večeri ujak Toby sjedio je za večerom, kad je iznenada vlasnik seoskog hotela ušao u sobu. Zatražio je čašu ili dvije vina za jednog siromašnog gospodina, poručnika Lefebvrea, koji se razbolio prije nekoliko dana. S Lefebvreom je bio sin od oko jedanaest ili dvanaest godina. Ujak Toby odlučio je posjetiti gospoda i otkrio je da je s njim služio u istoj pukovniji. Kad je Lefebvre umro, ujak Toby ga je zakopao vojnim počastima i uzeo skrbništvo nad dječakom. Dao ga je u javnu školu, a onda, kad je mladi Azevre tražio dozvolu da iskuša svoju sreću u ratu s Turcima, pružio mu je mač svog oca i raskinuo s njim kao sa vlastitim sinom. No mladić je počeo progoniti neuspjeh, izgubio je i zdravlje i službu - sve osim svog mača i vratio se ujaku Tobyju. To se dogodilo baš kad je Tristram tražio mentora.
Pripovjedač se ponovno vraća ujaku Tobyju i govori o tome kako se ujak, koji se cijelog života bojao žene - dijelom zbog povrede - zaljubio u udovicu gospođe Wodman.
Tristram Shandy kreće na izlet na kontinent, na putu od Dovera do Calaisa, pati od morske bolesti. Opisujući znamenitosti Calaisa, grad naziva "ključem dva kraljevstva". Nadalje, njegov put slijedi kroz Boulogne i Montreux. A ako u Boulogneu ništa ne privlači pažnju putnika, onda je jedina atrakcija Montreya kći gostionice. Napokon, Shandy stiže u Pariz i čita natpis na trijemu Louvre: "Nema takvih ljudi na svijetu, nema ljudi jednak ovom". Razmišljajući o tome gdje brže putuju - u Francusku ili u Englesku, on ne može a da ne ispriča šalu o tome kako je iverica Anduite i mlada novakinja Margarita putovala u vodu, izgubivši mule na putu.
Proputovavši nekoliko gradova, Shandy se nađe u Lyonu, gdje će pregledati mehanizam tornja na satu i posjetiti isusovačku Veliku knjižnicu kako bi se upoznao s tridesetomjesečnom poviješću Kine, istovremeno priznajući da ne razumije ništa ni u satu ni na kineskom. Njegovu pažnju privlači i grobnica dvoje ljubavnika razdvojena okrutnim roditeljima. Amandus su Turci zarobili i odveli na dvor marokanskog cara, gdje se princeza zaljubila u njega i mučila ga na dvadeset godina zatvora zbog ljubavi prema Amandi. Amanda, u ovo vrijeme, bosa i raščupana kosa luta planinama tražeći Amandusa. Ali jedne noći, incident ih istodobno vodi do vrata u Lyonu. Oni se dižu jedni drugima u ruke i padaju mrtvi od radosti. Kad Shandy, dotaknuta poviješću svojih ljubavnika, stigne do mjesta njihove grobnice kako bi je namazala suzama, ispada da takvo nešto više ne postoji.
Shandy, želeći unijeti posljednje uspone i padove svog putovanja u bilješke o putovanjima, dohvaća ih u džep kamilice i otkriva da su ukradeni. Glasno privlačan svima oko sebe, on uspoređuje Sancha Pansa, koji je plakao povodom gubitka pojasa svog magaraca. Napokon, na glavi supruge kočije nalaze se otrgane note u obliku papilota.
Vozeći se Aangedokom, Shandy je uvjeren u živahnu lakoću mještana. Plesani seljaci ga pozivaju u njihovo društvo. "Nakon plesa kroz Narbonne, Carcassonne i Castelnodarn", uzima olovku za ponovno upućivanje u ljubavne odnose ujaka Tobyja. Slijedi detaljan opis metoda kojima udovica Wodman konačno osvaja svoje srce. Shandyjev otac, koji je bio poznat kao poznavatelj žena, piše poučnom pismu bratu o prirodi ženskog spola, a kaplarski Trim s tim u vezi govori vlasniku o romanovom bratu s udovicom židovskog proizvođača kobasica. Roman završava živahnim razgovorom o biku Obadijevog sluge, i Shandyjevom majčinom pitanju: "Kakvu priču pričaju?" Yorik odgovara: "O Bijelom biku i jednom od najboljih koje sam ikad čuo."